Individuato nuovo meccanismo della cocaina mediato da 5HT2A
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 07 marzo 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nelle numerose recensioni dedicate a studi sui meccanismi della dipendenza e della tossicità da cocaina, abbiamo considerato aspetti molecolari diversi che costituiscono, nel loro insieme, un frammento significativo delle conoscenze attuali[1]. Ora, un nuovo studio condotto da due ricercatori del Kansas, ha evidenziato l’importanza di vie serotoninergiche per processi che contribuiscono alla tendenza a riassumere la sostanza e, in particolare, alle ricadute dopo lunghe interruzioni, come quelle che si verificano dopo trattamenti in condizioni sorvegliate, quali quelle delle comunità terapeutiche.
Jade M. Franklin
e Gonzalo A. Carrasco, considerando la dipendenza da cocaina come un disturbo cronico recidivante, hanno
verificato sperimentalmente il ruolo della segnalazione serotoninergica mediata
dai recettori 5-HT2A
nella corteccia prefrontale di ratto,
nel determinarsi di questa caratteristica. Rilevando le modificazioni
molecolari conseguenti all’attivazione dei recettori 5-HT2A nei
neuroni corticali e lo stato di fosforilazione in vivo di questo sotto-tipo recettoriale, Franklin e Carrasco
deducono un ruolo dell’adattamento di questi recettori nella genesi di sintomi
della sindrome di astinenza, che
inducono alla riassunzione della sostanza da parte delle persone divenute
dipendenti (Franklin J. M. &
Carrasco G. A., Cocaine Potentiates Multiple 5-HT2A Receptor
Signaling Pathways and Is Associated with Decreased Phosphorylation of 5-HT2A
Receptors In Vivo. Journal of Molecular Neuroscience 55 (3): 770-777, 2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Department of Pharmacology and Toxicology, School of
Pharmacy, University of Kansas, Lawrence, Kansas (USA).
La cocaina o benzoilmetilecgonina (C17H21NO4) è un alcaloide estratto dalle foglie di coca che, come altri stimolanti psicomotori, agisce primariamente sulle proteine trasportatrici delle monoammine dopamina (DAT), serotonina (SERT) e norepinefrina (NET), determinando un aumento dei livelli extracellulari di questi neurotrasmettitori. Tradizionalmente la cocaina è considerata un inibitore della ricaptazione e i suoi effetti di “rinforzo” presentano la migliore correlazione con la sua affinità di legame per DAT. Studi più recenti hanno suggerito un altro meccanismo che contribuisce alla riduzione della funzione di DAT da parte della cocaina: l’induzione dell’internalizzazione di DAT nel neurone[2].
La cocaina, elevando ripetutamente i livelli di monoammine, innesca delle risposte adattative nei neuroni. Sono particolarmente evidenti e studiati gli effetti dell’interazione con le molecole di DAT dei terminali assonici dopaminergici, nelle aree cerebrali dove terminano molte fibre dei sistemi che segnalano mediante dopamina. La ripetuta interazione causa una iperstimolazione post-sinaptica dei recettori dopaminergici, che innesca una complessa cascata che interessa molti sistemi di neurotrasmettitori in varie regioni cerebrali.
Ad esempio, nell’area tegmentale ventrale (VTA), l’innalzamento della concentrazione di dopamina extraneuronica attiva la classe D2 di autorecettori della dopamina, siti sugli stessi neuroni dopaminergici, con la conseguenza di una inibizione dell’attivazione normalmente prodotta da queste cellule. Dopo l’interruzione di una esposizione ripetuta e protratta, l’attività e l’eccitabilità dei neuroni dopaminergici sono accresciute per cambiamenti nei meccanismi regolatori nella VTA, inclusa la sub-sensibilità degli autorecettori e lo sviluppo di LTP delle sinapsi eccitatorie sui neuroni dopaminergici. È interessante che questo LTP persiste quando la cocaina è autosomministrata, mentre è solo temporaneo quando la droga è iniettata dallo sperimentatore.
L’accresciuta accensione delle cellule rilascianti dopamina è uno degli eventi responsabili dei successivi e persistenti adattamenti neuronici nelle regioni limbiche e corticali (innervate da popolazioni dopaminergiche) che regolano il comportamento motivato. Sebbene questi adattamenti riguardino vari sistemi di neurotrasmettitori, l’attenzione dei ricercatori si è principalmente concentrata sui neuroni eccitatori che segnalano mediante glutammato.
Le due principali ragioni del crearsi di una branca specializzata della ricerca sui meccanismi molecolari della dipendenza da cocaina che si occupa della trasmissione glutammatergica, si possono così esporre in sintesi: 1) il glutammato ha un ruolo centrale nei processi di plasticità, e da tempo l’addiction è considerata una forma di plasticità; 2) i circuiti associati al fenomeno fisiopatologico e comportamentale della dipendenza sono controllati da popolazioni neuroniche eccitatorie che impiegano il glutammato come neuromediatore. In proposito si possono fare due esempi: a) al livello cellulare gli inputs di glutammato e dopamina convergono sui neuroni del nucleo accumbens e dello striato dorsale, coll’acido glutammico che svolge il ruolo di conduzione dell’attività sinaptica e la catecolamina che ne modula gli effetti; b) al livello comportamentale, l’attività di ricerca della droga è basata sulla trasmissione glutammatergica in queste regioni dello striato.
Prima di esporre in sintesi lo studio di Franklin e Carrasco, si ricorda qualche nozione essenziale sui recettori 5-HT2A.
I recettori 5-HT2A della serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) sono particolarmente concentrati sulle membrane dei neuroni post-sinaptici delle cellule che rilasciano l’indolalchilammina come trasmettitore nella corteccia cerebrale del lobo frontale. Sono presenti in alta densità anche nel claustro, in parti del cosiddetto sistema limbico, in particolare nell’amigdala e nell’ippocampo, e nei nuclei della base encefalica. Nella corteccia, il recettore 5-HT2A è localizzato sugli interneuroni inibitori GABAergici e sui neuroni piramidali di proiezione glutammatergici. L’elevata concentrazione di questo sottotipo recettoriale della 5-HT nella corteccia cerebrale ha suggerito un ruolo importante nei più alti processi cognitivi e nelle funzioni integrative alla base di molte attività mentali. L’attivazione sperimentale dei recettori 5-HT2A determina aumento della temperatura corporea e della secrezione di ACTH. Numerosi studi hanno dimostrato la mediazione da parte di questi recettori di effetti allucinogeni di sostanze che agiscono da agonisti serotoninergici. Un notevole interesse suscita la partecipazione dei 5-HT2A alla farmacodinamica di vari farmaci antipsicotici: la clozapina e l’olanzapina, fra i cosiddetti nuovi antipsicotici, agiscono da antagonisti recettoriali ad alta affinità. Numerosi altri effetti valutati sperimentalmente appaiono eterogenei e a volte contraddittori[3].
I due ricercatori dell’Università del Kansas, per studiare gli effetti della cocaina su vari costituenti della via molecolare dipendente dai recettori serotoninergici del sottotipo 5-HT2A nella corteccia prefrontale, hanno trattato ratti Sprague-Dawley secondo un protocollo consolidato che realizza una condizione equivalente a quella di assunzioni ripetute nell’uomo. Un gruppo di roditori è stato sottoposto all’iniezione quotidiana di una dose corrispondente a 15 mg/kg di cocaina per 7 giorni. Un altro gruppo di ratti Sprague-Dawley, in tutto equivalente e fungente da controllo, ha ricevuto un’iniezione quotidiana di una soluzione salina in una dose corrispondente a 1 ml/Kg, in qualità di placebo.
Le analisi biochimiche hanno rivelato, nei neuroni della corteccia cerebrale prefrontale dei ratti trattati con cocaina, un’accresciuta attivazione della fosfolipasi C beta (PLCβ) e dell’attività delle chinasi 1/2 a regolazione extracellulare, mediata dal recettore 5-HT2A.
In altri saggi sperimentali i due ricercatori non sono riusciti a rilevare variazioni nei livelli molecolari di varie proteine associate alla segnalazione dei recettori 5-HT2A, quali la caveolina-1, la proteina della densità post-sinaptica 95 (PSD-95), la β-arrestina 2, ecc., ma hanno rilevato una significativa riduzione dello stato di fosforilazione dei recettori 5-HT2A dei neuroni della corteccia cerebrale dei ratti. Questo fenomeno era associato a ridotti livelli di GRK5 (G-protein receptor kinase 5), ma non delle proteine GRK2 o RSK2.
Discutendo i dati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura del lavoro originale, gli autori osservano che la ridotta fosforilazione del recettore 5-HT2A potrebbe costituire un meccanismo mediante il quale la cocaina determina il potenziamento di numerose vie di segnalazione serotoninergiche legate ai recettori 5-HT2A nella corteccia prefrontale del ratto. Ipotizzano, poi, che riuscire a prevenire le risposte neuroadattative della segnalazione mediata da 5-HT2A, potrebbe alleviare alcuni dei sintomi più negativi legati all’astinenza, che contribuiscono in modo determinante alla ricaduta nell’assunzione dell’alcaloide da parte del tossicodipendente ed anche di chi ne abbia fatto un uso ripetuto anche se non ancora stabilmente compulsivo.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani e invita alla lettura delle numerose recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Note e Notizie 07-02-15 Possibile meccanismo molecolare di depressione e negativismo da cocaina. Oltre che per l’argomento dello studio esaminato, si rinvia a questa recensione del mese scorso anche per nozioni introduttive sull’alcaloide e sul meccanismo dell’addiction (la cosiddetta “dipendenza”); un quadro ricco di dati si potrà ricavare dalla lettura delle numerose recensioni di studi sulla cocaina (si veda in “NOTE E NOTIZIE”).
[2] Un meccanismo condiviso con l’amfetamina che, oltre ad interagire con DAT, SERT e NET, funzionando da substrato trasportato, promuove l’efflusso di monoammine per trasporto inverso mediante un processo noto come exchange diffusion. L’amfetamina interagisce anche con VMAT che trasporta le monoammine all’interno delle vescicole.
[3] La controversia circa l’esistenza di due sottotipi di 5-HT2A o di due stati funzionali diversi della stessa molecola non sembra ancora del tutto risolta.